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Sexo redefinido

Artículo publicado originalmente en: https://www.nature.com/ escrito por Claire Ainsworth

La idea de dos sexos es simplista. Los biólogos ahora piensan que hay un espectro más amplio que eso.

Claire Ainsworth

Como genetista clínico, Paul James está acostumbrado a discutir algunos de los temas más delicados con sus pacientes. Pero a principios de 2010, se encontró teniendo una conversación particularmente incómoda sobre el sexo.

Una mujer embarazada de 46 años había visitado su clínica en el Royal Melbourne Hospital en Australia para escuchar los resultados de una prueba de amniocentesis para detectar anomalías en los cromosomas de su bebé. El bebé estaba bien, pero las pruebas de seguimiento revelaron algo sorprendente sobre la madre. Su cuerpo estaba formado por células de dos individuos, probablemente de embriones gemelos que se habían fusionado en el útero de su propia madre. Y había más. Un conjunto de células portaba dos cromosomas X, el complemento que típicamente hace que una persona sea femenina; la otra tenía una X y una Y. A mediados de su quinta década y embarazada de su tercer hijo, la mujer se enteró por primera vez de que gran parte de su cuerpo era cromosómicamente masculino1. «Ese es un tipo de material de ciencia ficción para alguien que acaba de llegar para una amniocentesis», dice James.

El sexo puede ser mucho más complicado de lo que parece a primera vista. De acuerdo con el escenario simple, la presencia o ausencia de un cromosoma Y es lo que cuenta: con él, eres hombre y sin él, eres mujer. Pero los médicos saben desde hace tiempo que algunas personas se extienden a horcajadas en el límite: sus cromosomas sexuales dicen una cosa, pero sus gónadas (ovarios o testículos) o la anatomía sexual dicen otra. Los padres de niños con este tipo de afecciones, conocidas como afecciones intersexuales o diferencias o trastornos del desarrollo sexual (DSD), a menudo enfrentan decisiones difíciles sobre si criar a sus hijos como niños o niñas. Algunos investigadores ahora dicen que hasta 1 de cada 100 personas tiene alguna forma de DSD2.

Cuando se considera la genética, el límite entre los sexos se vuelve aún más borroso. Los científicos han identificado muchos de los genes involucrados en las principales formas de DSD, y han descubierto variaciones en estos genes que tienen efectos sutiles en el sexo anatómico o fisiológico de una persona. Además, las nuevas tecnologías en la secuenciación del ADN y la biología celular revelan que casi todos son, en diversos grados, un mosaico de células genéticamente distintas, algunas con un sexo que podría no coincidir con el del resto de su cuerpo. Algunos estudios incluso sugieren que el sexo de cada célula impulsa su comportamiento, a través de una complicada red de interacciones moleculares. «Creo que hay mucha mayor diversidad en hombres o mujeres, y ciertamente hay un área de superposición donde algunas personas no pueden definirse fácilmente dentro de la estructura binaria», dice John Achermann, quien estudia el desarrollo sexual y la endocrinología en el Instituto Universitario de Londres de salud infantil.

Estos descubrimientos no se sientan bien en un mundo en el que el sexo todavía se define en términos binarios. Pocos sistemas legales permiten cualquier ambigüedad en el sexo biológico, y los derechos legales y el estatus social de una persona pueden verse fuertemente influenciados por si su certificado de nacimiento dice hombre o mujer.

«El principal problema con una dicotomía fuerte es que hay casos intermedios que superan los límites y nos piden que averigüemos exactamente dónde está la línea divisoria entre hombres y mujeres», dice Arthur Arnold de la Universidad de California en Los Ángeles, que estudia diferencias biológicas sexuales. «Y eso es a menudo un problema muy difícil, porque el sexo se puede definir de varias maneras».

El comienzo del sexo

Es obvio que los dos sexos son físicamente diferentes, pero al comienzo de la vida, no lo es. Cinco semanas después del desarrollo, un embrión humano tiene el potencial de formar anatomía masculina y femenina. Junto a los riñones en desarrollo, dos protuberancias conocidas como crestas gónadas emergen junto a dos pares de conductos, uno de los cuales puede formar el útero y las trompas de Falopio, y el otro la tubería genital interna masculina: los epidídimos, el conducto deferente y las vesículas seminales. A las seis semanas, la gónada activa la vía del desarrollo para convertirse en ovario o testículo. Si se desarrolla un testículo, secreta testosterona, que apoya el desarrollo de los conductos masculinos. También produce otras hormonas que obligan a que el presunto útero y las trompas de Falopio se encojan. Si la gónada se convierte en ovario, produce estrógeno, y la falta de testosterona hace que la tubería masculina se marchite. Las hormonas sexuales también dictan el desarrollo de los genitales externos, y entran en juego una vez más en la pubertad, desencadenando el desarrollo de características sexuales secundarias como los senos o el vello facial.

Los cambios en cualquiera de estos procesos pueden tener efectos dramáticos en el sexo de un individuo. Las mutaciones genéticas que afectan el desarrollo de gónadas pueden resultar en una persona con cromosomas XY que desarrolla características típicamente femeninas, mientras que las alteraciones en la señalización hormonal pueden hacer que individuos con cromosomas XX se desarrollen a lo largo de líneas masculinas.

Durante muchos años, los científicos creyeron que el desarrollo femenino era el programa predeterminado y que el desarrollo masculino se activaba activamente por la presencia de un gen particular en el cromosoma Y. En 1990, los investigadores llegaron a los titulares cuando descubrieron la identidad de este gen3, 4, al que llamaron SRY. Solo por sí mismo, este gen puede cambiar la gónada del desarrollo ovárico al testicular. Por ejemplo, individuos XX que portan un fragmento del cromosoma y que contiene SRY se desarrollan como hombres.

Sin embargo, a comienzos del milenio, la idea de la feminidad como una opción pasiva por defecto había sido derribada por el descubrimiento de genes que promueven activamente el desarrollo ovárico y suprimen el programa testicular, como uno llamado WNT. Las personas XY con copias adicionales de este gen pueden desarrollar genitales y gónadas atípicos, y un útero rudimentario y trompas de Falopio. En 2011, los investigadores demostraron que si otro gen ovárico clave, el RSPO1, no funciona normalmente, hace que personas XX desarrollen un ovotestis, una gónada con áreas de desarrollo ovárico y testicular.

Estos descubrimientos han apuntado a un proceso complejo de determinación sexual, en el cual la identidad de la gónada emerge de una competencia entre dos redes opuestas de actividad genética. Los cambios en la actividad o las cantidades de moléculas (como WNT4) en las redes pueden inclinar el equilibrio hacia o lejos del sexo aparentemente explicado por los cromosomas. “Ha sido, en cierto sentido, un cambio filosófico en nuestra forma de ver el sexo; que es un equilibrio «, dice Eric Vilain, clínico y director del Centro de Biología Basada en Género de la Universidad de California en Los Ángeles. «Es más una visión de biología de sistemas del mundo del sexo».

Batalla de los sexos

Según algunos científicos, ese equilibrio puede cambiar mucho después de que termine el desarrollo. Los estudios en ratones sugieren que la gónada oscila entre ser hombre y mujer durante toda la vida, y su identidad requiere un mantenimiento constante. En 2009, los investigadores informaron que desactivaron un gen ovárico llamado Foxl2 en ratones hembras adultas; descubrieron que las células de la granulosa que apoyan el desarrollo de los óvulos se transformaron en células de Sertoli, que apoyan el desarrollo de los espermatozoides. Dos años más tarde, un equipo separado mostró lo contrario: la inactivación de un gen llamado Dmrt1 podría convertir las células testiculares adultas en células ováricas. «Ese fue el gran shock, el hecho de que estaba ocurriendo después del parto», dice Vincent Harley, un genetista que estudia el desarrollo de gónadas en el Instituto de Investigación Médica MIMR-PHI en Melbourne.

La gónada no es la única fuente de diversidad en el sexo. Una serie de DSD son causadas por cambios en la maquinaria que responde a las señales hormonales de las gónadas y otras glándulas. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos completos, o CAIS, por ejemplo, surge cuando las células de una persona son sordas a las hormonas sexuales masculinas, generalmente porque los receptores que responden a las hormonas no funcionan. Las personas con CAIS tienen cromosomas Y y testículos internos, pero sus genitales externos son de mujeres y se desarrollan como mujeres en la pubertad.

Condiciones como estas cumplen con la definición médica de DSD, en las cuales el sexo anatómico de un individuo parece estar en desacuerdo con su sexo cromosómico o gonadal. Pero son raros: afectan a aproximadamente 1 de cada 4.500 personas. Algunos investigadores ahora dicen que la definición debería ampliarse para incluir variaciones sutiles de la anatomía, como hipospadias leves, en las que la abertura uretral de un hombre está en la parte inferior de su pene en lugar de en la punta. Las definiciones más inclusivas apuntan a la cifra de 1 de cada 100 personas que tienen algún tipo de DSD, dice Vilain (ver ‘El espectro sexual’).

El espectro sexual

Un hombre típico tiene cromosomas XY, y una mujer típica tiene XX. Pero debido a la variación genética o los eventos fortuitos en el desarrollo, algunas personas no encajan perfectamente en ninguna de las categorías. Algunos se clasifican como que tienen diferencias o trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los que sus cromosomas sexuales no coinciden con su anatomía sexual.

Cromosomas Gónadas Genitales Otras características / ejemplos

Testículos XY masculinos típicos Genitales internos y externos masculinos Características sexuales secundarias masculinas

Variaciones sutiles XY Testículos Genitales internos y externos masculinos Diferencias sutiles como la baja producción de esperma. Algunos causados ​​por la variación en los genes de desarrollo sexual.

Variaciones moderadas XY Testículos Genitales externos masculinos con variaciones anatómicas como la abertura uretral en la parte inferior del pene. Afecta a 1 de cada 250–400 nacimientos.

46, XY DSD XY Testículos a menudo ambiguos El síndrome del conducto de Müller persistente con trastorno hormonal da como resultado genitales y testículos externos masculinos, pero también un útero y trompas de Falopio.

DSD XX, XY ovotesticular o una combinación de tejido tanto ovárico como testicular Informes ambiguos raros de personas predominantemente XY que conciben y tienen un hijo sano

46, XX testicular DSD XX Pequeño testes Genitales externos masculinos Generalmente causados ​​por la presencia del gen SRY que determina el sexo masculino.

Variaciones moderadas XX Ovarios Genitales internos y externos femeninos Variaciones en el desarrollo sexual como el cierre prematuro de los ovarios. Algunos causados ​​por la variación en los genes de desarrollo sexual.

Variaciones sutiles XX Ovarios Genitales internos y externos femeninos Diferencias sutiles como exceso de hormonas sexuales masculinas u ovarios poliquísticos.

Típico femenino XX Ovarios Genitales internos y externos femeninos Características sexuales secundarias femeninas

Pero más allá de esto, podría haber aún más variación. Desde la década de 1990, los investigadores han identificado más de 25 genes involucrados en DSD, y la secuenciación de ADN de próxima generación en los últimos años ha descubierto una amplia gama de variaciones en estos genes que tienen efectos leves en los individuos, en lugar de causar DSD. «Biológicamente, es un espectro», dice Vilain.

Un DSD llamado hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), por ejemplo, hace que el cuerpo produzca cantidades excesivas de hormonas sexuales masculinas; personas XX con esta afección nacen con genitales ambiguos (un clítoris agrandado y labios fusionados que se asemejan a un escroto). Generalmente es causada por una deficiencia severa en una enzima llamada 21-hidroxilasa. Pero las mujeres portadoras de mutaciones que resultan en una deficiencia más leve desarrollan una forma ‘no clásica’ de CAH, que afecta a aproximadamente 1 de cada 1,000 individuos; pueden tener vello facial y corporal masculino, períodos irregulares o problemas de fertilidad, o pueden no tener síntomas obvios en absoluto. Actualmente, otro gen, NR5A1, fascina a los investigadores porque las variaciones en él causan una amplia gama de efectos, desde gónadas subdesarrolladas hasta hipospadias leves en hombres y menopausia prematura en mujeres.

Muchas personas nunca descubren su condición a menos que busquen ayuda para la infertilidad, o la descubran a través de algún otro roce con medicamentos. El año pasado, por ejemplo, los cirujanos informaron que habían estado operando una hernia en un hombre, cuando descubrieron que tenía un útero. El hombre tenía 70 años y había tenido cuatro hijos.

Sexo celular

Los estudios de DSD han demostrado que el sexo no es una simple dicotomía. Pero las cosas se vuelven aún más complejas cuando los científicos se acercan para observar células individuales. La suposición común de que cada célula contiene el mismo conjunto de genes es falsa. Algunas personas tienen mosaicismo: se desarrollan a partir de un solo óvulo fertilizado, pero se convierten en un mosaico de células con diferentes composiciones genéticas. Esto puede suceder cuando los cromosomas sexuales se distribuyen de manera desigual entre las células en división durante el desarrollo embrionario temprano. Por ejemplo, un embrión que comienza como XY puede perder un cromosoma Y de un subconjunto de sus células. Si la mayoría de las células terminan como XY, el resultado es un hombre físicamente típico, pero si la mayoría de las células son X, el resultado es una mujer con una afección llamada síndrome de Turner, que tiende a provocar una altura restringida y ovarios subdesarrollados. Este tipo de mosaicismo es raro y afecta a aproximadamente 1 de cada 15,000 personas.

Los efectos del mosaicismo del cromosoma sexual varían desde lo prosaico a lo extraordinario. Se han documentado algunos casos en los que un embrión de mosaico XXY se convirtió en una mezcla de dos tipos de células, algunas con dos cromosomas X y otras con dos X y una Y, y luego se dividieron temprano en el desarrollo. Esto da como resultado gemelos ‘idénticos’ de diferentes sexos.

Hay una segunda forma en que una persona puede terminar con células de diferentes sexos cromosómicos. El paciente de James era una quimera: una persona que se desarrolla a partir de una mezcla de dos óvulos fertilizados, generalmente debido a una fusión entre gemelos embrionarios en el útero. Este tipo de quimerismo que resulta en un DSD es extremadamente raro, representando aproximadamente el 1% de todos los casos de DSD.

Sin embargo, ahora se sabe que otra forma de quimerismo está muy extendida. Llamado microquimaerismo, ocurre cuando las células madre de un feto cruzan la placenta hacia el cuerpo de la madre, y viceversa. Se identificó por primera vez a principios de la década de 1970, pero la gran sorpresa llegó más de dos décadas después, cuando los investigadores descubrieron cuánto tiempo sobreviven estas células cruzadas, a pesar de que son tejidos extraños que el cuerpo debería, en teoría, rechazar. Un estudio realizado en 1996 registró mujeres con células fetales en la sangre hasta 27 años después del parto; otro descubrió que las células maternas permanecen en los niños hasta la edad adulta. Este tipo de trabajo ha desdibujado aún más la división sexual, porque significa que los hombres a menudo transportan células de sus madres, y las mujeres que han estado embarazadas con un feto masculino pueden transportar un puñado de sus células descartadas.

Se han encontrado células microquímicas en muchos tejidos. En 2012, por ejemplo, el inmunólogo Lee Nelson y su equipo de la Universidad de Washington en Seattle encontraron células XY en muestras post mortem de cerebros de mujeres. La mujer más vieja con ADN masculino tenía 94 años. Otros estudios han demostrado que estas células de inmigrantes no están inactivas; se integran en su nuevo entorno y adquieren funciones especializadas, que incluyen (al menos en ratones) la formación de neuronas en el cerebro. Pero lo que no se sabe es cómo un pimiento de células masculinas en una mujer, o viceversa, afecta la salud o las características de un tejido, por ejemplo, si hace que el tejido sea más susceptible a enfermedades más comunes en el sexo opuesto. «Creo que esa es una gran pregunta», dice Nelson, «y esencialmente no se aborda por completo». En términos de comportamiento humano, el consenso es que algunas células microquímicas masculinas en el cerebro parecen tener pocas probabilidades de tener un efecto importante en una mujer.

Los científicos ahora están descubriendo que las células XX y XY se comportan de diferentes maneras, y que esto puede ser independiente de la acción de las hormonas sexuales. «A decir verdad, es realmente sorprendente lo grande que hemos podido ver el efecto de los cromosomas sexuales», dice Arnold. Él y sus colegas han demostrado que la dosis de cromosomas X en el cuerpo de un ratón puede afectar su metabolismo, y los estudios en una placa de laboratorio sugieren que las células XX y XY se comportan de manera diferente a nivel molecular, por ejemplo con diferentes respuestas metabólicas al estrés. El siguiente desafío, dice Arnold, es descubrir los mecanismos. Su equipo está estudiando el puñado de genes del cromosoma X que ahora se sabe que son más activos en las mujeres que en los hombres. «De hecho, creo que hay más diferencias sexuales de las que sabemos», dice Arnold.

Más allá del binario

Los biólogos pueden haber estado construyendo una visión más matizada del sexo, pero la sociedad aún tiene que ponerse al día. Es cierto que más de medio siglo de activismo de miembros de la comunidad lésbica, gay, bisexual y transgénero ha suavizado las actitudes sociales hacia la orientación sexual y el género. Muchas sociedades ahora se sienten cómodas con hombres y mujeres que cruzan los límites sociales convencionales en su elección de apariencia, carrera y pareja sexual. Pero cuando se trata de sexo, todavía existe una intensa presión social para ajustarse al modelo binario.

Esta presión ha significado que las personas que nacen con DSD claros a menudo se someten a cirugía para ‘normalizar’ sus genitales. Dicha cirugía es controvertida porque generalmente se realiza en bebés, que son demasiado pequeños para consentir, y corre el riesgo de asignar un sexo en desacuerdo con la identidad de género última del niño: su sentido de su propio género. Por lo tanto, los grupos de defensa intersexuales han argumentado que los médicos y los padres deben al menos esperar hasta que un niño tenga la edad suficiente para comunicar su identidad de género, que generalmente se manifiesta alrededor de los tres años, o lo suficientemente mayor como para decidir si desean cirugía.

Este problema fue enfocado por una demanda presentada en Carolina del Sur en mayo de 2013 por los padres adoptivos de un niño conocido como MC, que nació con DSD ovotesticular, una condición que produce genitales y gónadas ambiguas con tejido ovárico y testicular. Cuando MC tenía 16 meses, los médicos realizaron una cirugía para asignar al niño como mujer, pero MC, que ahora tiene ocho años, desarrolló una identidad de género masculino. Debido a que estaba bajo el cuidado del estado en el momento de su tratamiento, la demanda alegaba no solo que la cirugía constituía negligencia médica, sino también que el estado le negó su derecho constitucional a la integridad corporal y su derecho a reproducirse. El mes pasado, una decisión judicial impidió que el caso federal fuera a juicio, pero un caso estatal está en curso.

«Esta es una decisión potencialmente importante para los niños nacidos con rasgos intersexuales», dice Julie Greenberg, especialista en temas legales relacionados con el género y el sexo en la Facultad de Derecho Thomas Jefferson en San Diego, California. Con suerte, la demanda alentará a los médicos en los Estados Unidos a abstenerse de realizar operaciones en bebés con DSD cuando haya preguntas sobre su necesidad médica, dice ella. Podría crear conciencia sobre «las luchas emocionales y físicas que las personas intersexuales se ven obligadas a soportar porque los médicos querían ‘ayudarnos’ a encajar», dice Georgiann Davis, una socióloga que estudia los problemas relacionados con los rasgos intersexuales y el género en la Universidad de Nevada, Las Vegas, que nació con CAIS.

Los médicos y científicos simpatizan con estas inquietudes, pero el caso de la MC también incomoda, porque saben cuánto queda por aprender sobre la biología del sexo. Piensan que cambiar la práctica médica por un fallo legal no es lo ideal, y les gustaría ver más datos recopilados sobre resultados como la calidad de vida y la función sexual para ayudar a decidir el mejor curso de acción para las personas con DSD, algo que los investigadores están comenzando a hacer.

Los diagnósticos de DSD una vez se basaron en pruebas hormonales, inspecciones anatómicas e imágenes, seguidas de pruebas minuciosas de un gen a la vez. Ahora, los avances en las técnicas genéticas significan que los equipos pueden analizar múltiples genes a la vez, apuntando directamente a un diagnóstico genético y haciendo el proceso menos estresante para las familias. Vilain, por ejemplo, está utilizando la secuenciación del exoma completo, que secuencia las regiones codificadoras de proteínas del genoma completo de una persona, en personas XY con DSD. El año pasado, su equipo demostró que la secuenciación del exoma podría ofrecer un diagnóstico probable en el 35% de los participantes del estudio cuya causa genética había sido desconocida.

Vilain, Harley y Achermann dicen que los médicos están adoptando una actitud cada vez más circunspecta hacia la cirugía genital. Los niños con DSD son tratados por equipos multidisciplinarios que tienen como objetivo adaptar el manejo y el apoyo a cada individuo y su familia, pero esto generalmente implica criar a un niño como hombre o mujer, incluso si no se realiza una cirugía. Los científicos y los grupos de defensa en su mayoría están de acuerdo en esto, dice Vilain: «Podría ser difícil para los niños ser criados en un género que simplemente no existe». En la mayoría de los países, es legalmente imposible ser cualquier cosa menos hombre o mujer.

Sin embargo, si los biólogos continúan demostrando que el sexo es un espectro, entonces la sociedad y el estado tendrán que lidiar con las consecuencias y determinar dónde y cómo trazar la línea. Muchos activistas transgénero e intersexuales sueñan con un mundo donde el sexo o el género de una persona sea irrelevante. Aunque algunos gobiernos se están moviendo en esta dirección, Greenberg es pesimista sobre las perspectivas de realizar este sueño, al menos en los Estados Unidos. «Creo que eliminar los marcadores de género por completo o permitir un tercer marcador indeterminado va a ser difícil».

Entonces, si la ley exige que una persona sea hombre o mujer, ¿se debe asignar ese sexo por anatomía, hormonas, células o cromosomas, y qué se debe hacer si chocan? «Creo que, dado que no hay un parámetro biológico que se haga cargo de todos los demás parámetros, al final del día, la identidad de género parece ser el parámetro más razonable», dice Vilain. En otras palabras, si desea saber si alguien es hombre o mujer, puede ser mejor preguntar.

https://www.nature.com/news/sex-redefined-1.16943

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